Frakturläkning
Om vi tänker oss att det finns en standardfraktur av någon sort, och att det finns ett bra sätt att mäta läkningstid (i ett tanke-experiment kan man tillåta sig sådant). Hur skulle då läkningstiden fördela sig? På rund av biologisk variation skulle läkningstiden bli kortare för en del och längre för andra, men det är osannolikt att den skulle bli normalfördelad. Biologiska variabler som är beroende av flera normalfördelade faktorer tenderar istället av rent matematiska skäl att bli log-normalfördelade. Det kan exempelvis betyda att 10 % av patienterna är läkta inom 6 veckor, 50 % efter 9 veckor, men 90 % förs
t efter 15 veckor. Den ”vanligaste” läkningstiden är 9 veckor, men de som av en ren slump läker långsammare kan alltså ta betydligt längre tid på sig utan att detta kan betraktas som avvikande. Denna sneda fördelning kanske kan göra att vi alltför lätt misstolkar situationen som fördröjd läkning och ingriper, utan att det behövs.
De flesta frakturer uppstår i huvudsakligen spongiöst ben, som kotfrakturer och höftfrakturer. Ändå handlar nästan all litteratur om frakturläkning om skaftet på långa rörben. Delvis kan detta bero på att det bara har funnits djurmodeller av sådana frakturer. Runt en rörbensfraktur bildas först ett hematom, som sedan snabbt omvandlas till granulationsvävnad. I denna granulationsvävnad försiggår en inflammatorisk reaktion, innefattande en mångfald av immunceller. Så småningom kommer bindvävsceller att dominera och hematomet har blivit en bindvävsklump, en kallus. Här kommer en stor del av de processer som ingår i fostrets benutveckling att utspela sig på nytt. Men först måste cellerna rekryteras till platsen. Om benhinnan (periostet) överlevt kan det bidra till en stor del, eftersom det innehåller vilande celler som redan är inställda på att bilda ben. Åtminstone i djurmodeller spelar också mesenkymala stamceller som rekryterats via blodet en stor roll, liksom även celler från omgivande muskler. Hur lockas dessa celler in i frakturområdet? Det är en nyckelfråga: Om vi visste svaret, så skulle vi kunna styra frakturläkning mycket bättre än vi kan nu. Det verkar dock tydligt att den initiala inflammationen är en avgörande faktor. Om man minskar den med NSAID eller kortison, så försämras läkningen påtagligt.
Redan på 1930-talet hade man i Uppsala klart för sig att celler utifrån lockades in i kallusen, och man tänkte sig att ämnen som frigjordes från brottytorna låg bakom detta. Dessa teorier gav sedan upphov till spekulationerna om ett ”Bone Morphogenetic Protein”, BMP, som sedan visade sig existera i verkligheten. Man tror att BMP, som finns lagrat i benet, exponeras i brottytorna. Mesenkymala celler som kommer i kontakt med BMP tillverkar sedan själva detta protein, så att det blir en kedjereaktion med BMP-frisättning i hela kallusen. BMP har förmågan att ställa om cellernas genetiska maskineri så att cellerna differentierar mot brosk eller ben istället för att bilda ärrvävnad, som de annars skulle ha gjort. Möss, vars ben saknar BMP-2 kan inte läka frakturer.
Mycket talar alltså för att frågan om en fraktur över huvud taget ska läka avgörs under den inflammatoriska läkningsfasen, som varar en eller ett par veckor efter skadan.
Kallusens fortsatta utveckling beror till stor del på den mekaniska situationen. I de delar där deformation en är liten, men tryckvariationerna stora, kommer de rekryterade cellerna att i stor utsträckning bilda brosk. Om deformationen är större (genom skjuvning) får vi istället direkt bildning av filtben. Om deformationen är alltför stor blir det mest ärrvävnad. Alla dessa processer brukar förekomma samtidigt i olika delar av kallusen. Även om man visste hur man skulle optimera den mekaniska miljön, så kan man inte åstadkomma detta i praktiken, på grund av den ofta komplicerade geometrin i kallusen (ben går sällan rakt av) som gör att effekterna av belastning kommer att bli helt olika i olika delar.
I de delar av kallusen som innehåller brosk kommer detta sedan att ersättas av ben genom enkondral benbildning. Benet i kallusen har till en början låg kvalitet och hållfasthet, men å andra sidan är kallusen stor, så den kan hålla rätt bra ändå. Nu inträder en fas av omfattande remodellering, där den första bengenerationen ersätts med lamellärt ben av högre kvalitet. Den stora kallusen behövs nu inte längre, och under remodelleringen minskar den i storlek, så att slutresultatet kan bli bra likt det ursprungliga benet, såvida nu inte frakturen fått läka i ett snett eller oanatomiskt läge.
Blodcirkulationens betydelse vid frakturläkning är oklar. Ofta har man ansett att ökad blodcirkulation stimulerar läkningen. Andra data talar dock för att kallusen skaffar sig den vaskularisering som den behöver, och att detta sällan är en begränsande faktor, utom i specialfall där anatomin hindrar kärlinväxt (brott på låbenshalsen eller båtbenet).
Hittills har vi talat om långa rörben. I dem förekommer ibland, om än sällan, att läkningen uteblir när den initiala cellrekryteringen störts alltför mycket. Metafysära frakturer i huvudsakligen spongiöst ben läker däremot nästan alltid. Uppenbarligen finns här inte problemet med att rekrytera kompetenta celler för läkningen. Det är inte så konstigt, eftersom benmärgen här redan innehåller rikligt med mesenkymala stamceller (ett egentligen oklart begrepp). Om den inflammatoriska läkningsfasens huvuduppgift är att attrahera kompetenta celler, så är den ju inte så viktig i frakturer där dessa redan finns på plats. Då skulle det vara mindre skadligt att hämma den, t ex med NSAID. Erfarenheten och en del djurförsök talar för att så också är fallet.
Frakturläkning kan påverkas farmkologiskt. Den hämmande inverkan av NSAID och kortison har redan nämnts. Man hade omkring sekelskiftet 2000 stora förhoppningar på signalmolekyler in BMP-gruppen. Dessa har påtagligt gynnsamma effekter i djurförsök, men i kliniska studier har effekterna varit svåra att påvisa, medan däremot biverkningar varit relativt vanliga. En annan möjlighet är Parathormon. Även här är resultaten från djurförsök hoppingivande, liksom även en del kliniska data, men helt övertygande studier saknas.
Vid benremodellering är osteoklasternas och osteoklasternas verksamhet samordnad, ”kopplad” inom remodelleringsenheten, så att om man hämmar osteoklasterna så minskar också osteoblasternas aktivitet. Detta gäller dock inte vid frakturläkning, åtminstone inte i början. Det betyder att man kan hämma osteoklasterna med bisfosfonat, samtidigt som osteoblasterna oförtrutet fortsätter att göra ben. Eftersom båda celltyperna arbetar samtidigt, betyder det att bisfosfonaterna indirekt kan öka mängden bildat ben. Återigen vet vi från djurförsök att det fungerar så. Från människa finns det också en del data. Teoretiskt sett borde vi se den gynnsamma effekten främst vid läkning av spongiosafrakturer. Övertygande studier saknas dock, utom i samband med implantat, där det finns ett antal randomiserade dubbelblinda studier, som visar att bisfosfonater förbättrar fixationen av ledproteser, men även andra implantat.