En läro-skröna av Per Aspenberg
Kollega Kenth har hittat på en ny sorts bencement, ”BoneFix”, som han anser kommer att revolutionera ortopedin, särskilt frakturbehandlingen. Han vill genast pröva sin produkt i vertebroplastiker, ”som det är enklast att börja med”. Sedan man påmint honom om nödvändigheten av att fråga en etikkommitté, och denna efter en munter diskussion avslagit ansökan, vill han istället ge sig på djurförsök. Han säljer ett av sina sörmländska slott och investerar i en fårfarm med tillhörande forskningsavdelning.
Forskningspersonalen tillsägs att utvärdera BoneFix i djurförsök, och 20 tackor får pliktskyldigast BoneFix insprutat i en ryggkota. Ett år och flera hundra tusen kronor senare slaktas fåren. Hälften undersöks mekaniskt och hälften med histologi. Man finner att kotan med cement är lika stark som förut (med den testmetod man valt), och histologin visar att det finns ett främmande material ”till utseendet förenligt med Bonefix” inuti den. Dessa resultat skickas in till etikkommittén med en ny ansökan, lika politiskt korrekt i språket, som diffus till innehållet. Nu skrattar inte kommittén, den rynkar kollektivt sin panna. Resultaten tillför ju ingen användbar information. Ordföranden ber att få in en kompletterande ansökan: Vad är egentligen BoneFix, hur påverkar det benvävnaden på kort och lång sikt och vad betyder det för hållfastheten? Dessutom, hur inverkar mekanisk belastning på relationen mellan BoneFix och omgivande ben? Förresten, vad är det för kliniskt problem som Bonefix avses kunna lösa, och hur stor är de eventuella framtida patienternas nytta av denna lösning?
Kollega Kenth ger sig inte: Med sin erkända fingerspitzgefühl slår han an lokalpatriotiska och näringspolitiska strängar. Han meddelar lokalpressen att hans fårfarm ska bli Europas ledande ortopediska grundforskningsinstitut, anställer 6 biologer, 3 civilingenjörer och en jurist, som får till uppgift att besvara den besvärliga etikkommitténs frågor. Verksamheten går nu under namnet Advanced Local Bone Trauma treatment (ALB-Traum). Kollega Kenth tillbakavisar med sårad stolthet alla antydningar om att företagsnamnet skulle ha med hans förnamn Albin att göra.
In vitro, in vivo eller in silico?
Den nyanställda forskningspersonalen ägnar första året åt att köpa in den mest avancerade utrustning som finns i katalogerna; det är svårt men roligt, och stämningen på ALB-Traum är hög. De har delats in i grupper: Team Cell består av Stina, Lina och Sofi. Team Real Life (dvs allt utom cellbiologi) består av Anna, Amanda och Alice. Ingenjörerna bildar Team Computation (Beata, Bodil och Beatrice). Juristen Jenny håller sig mest för sig själv. Hon har täta arbetsluncher med kollega Kenth och har skaffat sig assistenterna Kalle och Konrad för att expandera marknadsföringsbiten. Till slut kan forskarna inte hitta så många fler fina maskiner att köpa, och en viss olust börjar sprida sig: ”Vad är det egentligen kollega Kenth vill att vi ska göra?”
Team Cell oroar sig dock inte så mycket. De ser med tillförsikt fram mot att under de närmsta åren få studera hur olika celltyper beter sig på en yta av BoneFix. Hur påverkar ytstrukturen av BoneFix cellerna? Kanske den kan modifieras? De väljer att studera skillnader i genuttryck utlösta av BoneFix, men kan inte komma överens hur det ska gå till. Det finns ju gott om gener att välja mellan. Och cellsorter. Stina menar att man bör ta en stamcellsapproach och titta på differentieringen i närvaro av BoneFix, medan Lina är mera inne på makrofag-reaktioner, särskilt på mikroskopiska partiklar av BoneFix (vilket fordrar ett omfattande samarbete med en amerikansk forskargrupp, där för övrigt hennes pojkvän, Liam, gör sin post-doc). Sofi, som ligger åt kemi-hållet, menar att man måste börja med en toxikologisk studie. Så Team Cell blir lite splittrad, men griper sig glatt an med arbetet.
Helheten eller delarna?
Team Real Life börjar med att göra en egen logga och möblera om på kontoret, men sedan kan man inte skjuta upp problemet längre: Deras uppgift är att göra djurförsök med BoneFix och frakturer, men hur ska de börja? Vilken modell ska de välja?
Helheten eller delarna?
Anna vill ta ett ”holistiskt” perspektiv. Hon vill se till hela djuret. Hon menar att om bara kollega Kenth kan tala om vilken sorts fraktur han vill behandla, så får man åstadkomma den frakturen i råttor, behandla den med BoneFix och se hur mycket benet håller för efter lagom tid. Men Amanda och Alice tycker att det är ”obiologiskt”. Amanda påpekar att frakturläkning består av ett stort antal olika processer, som är kopplade till varandra i serie, men med olika sekvens i olika delar av frakturen: Sålunda har man hela tiden en massa olika, parallella förlopp att ta hänsyn till. Även om varje enskilt förlopp liknar sin motsvarighet i människa, så kan små artspecifika olikheter (t ex anatomiska skillnader) göra att helheten blir helt olik vad som skulle hända i människan. Därför måste varje delprocess studeras för sig. Konsten att designa ett djurförsök, menar hon, är just att skapa en modell som isolerar en definierad, homogen process, t ex med experimentella implantat, som benkammare. Holistiska Anna håller inte alls med, och menar att Amanda lika gärna kan sluta sig till Team Cell: ”Där har du i alla fall isolerade processer!”
Alice blev biolog för att hon tycker om djur och natur. För henne är anatomi meningsfullt: Hon menar att en så enkel sak som skillnaden i storlek mellan råtta och människa inte kan underskattas: Eftersom cellerna är lika stora i alla djur, betyder det att en stor del av cellerna under en läkningsprocess i ett litet djur som råtta lever i närheten av en kapillärbädd, medan kraven på ny kärlbildning är mycket större i människan. ”Sen är det ju en himla skillnad på antalet mitoser som fordras. Säg att femurdiafysen på en råtta är 1 cm lång. Tar man bort den, har man då en modell av en 1 cm bendefekt i människa, eller en modell av en saknad femurdiafys? Ur cell-synvinkel det ena, anatomiskt det andra.”
Alice är en klok tjej. Hon har följt forskningen om frakturläkning en tid och retat sig mer och mer på var hon sett. Nästan alla djurförsök handlar om skaftfrakturer med enkondral benläkning. Men när hennes mormor fått ett antal osteoporosfrakturer insåg hon att människor vanligen får sina frakturer i metafysärt ben. Läker de med enkondral benbildning? Ingen vet förstås, eftersom dessa frakturer aldrig studeras, men utifrån några biopsier hon sett i mikroskopet och vad hon läst sig till om stabilitetens betydelse, är Alice övertygad om att studiet av enkondral benbildning är komplett irrelevant för de flesta humana frakturer: ”Spongiöst ben är fullt av progenitorceller och stamceller (det är därför det är så bra att transplantera), medan diafyserna bara har lite grand i periostet!” Anna påpekar att om det funnes bra modeller för metafysär benläkning skulle de redan användas, men det görs inte: ”Hur mäter man hållfastheten i en krossad maräng? Alice menar ändå att en bra modell för metafysära frakturer skulle lösa deras problem.
Amanda håller med, men menar att Alice ändå gör det för lätt för sig. ”Ta bara tidsaspekten: Råttan har 3 a 4 gånger högre basalmetabolism än människan. Det betyder att en råttvecka skulle motsvara en människomånad, men se då på frakturläkning: Hur länge varar den inflammatoriska fasen i en råtta? Kanske en vecka; det är ungefär samma tid som i människan. Jag har ju sagt att man inte kan översätta rakt av mellan arter; man måste se var process för sig!”
”Jaha, men du kommer aldrig att kunna sätta ihop dem till en helhet om du inte studerar helheten”, säger Anna.
Datorn eller verkligheten?
Nu tittar matte-snillet Beata in på labbet. Hon menar att det där med tidsaspekten är ett skenproblem. Olika hastigheter kan hon justera för med bara någon veckas programmeringsarbete. Team Computation har arbetat hårt och effektivt. De har redan en matematisk modell för frakturläkning, som bygger på finit element-analys, där varje element innehåller ”stamceller” vars beteende helt regleras av mekanisk belastning och vätskeflöden. Frågan är bara vilka indata de ska använda? De kan få frakturerna att bete sig precis hur som helst i sina datorer beroende på hur de beskriver utgångsläget. De väntar på att Team Real Life ska kunna ge dem siffror på vävnadernas beteende i djurmodellerna (konstanter) så att de kan börja justera modellerna så att de ska ge önskade resultat. Anna säger lite bitskt att fördelen med matematiska modeller är att man kan designa dem så att man kan ”bevisa” precis vad man vill. Beata förklarar tålmodigt (hon har lärt sig att undvika matematiska ord): ”Tricket är att bygga modellen efter en biologisk förlaga, alltså sätta upp regler som beskriver ett förlopp och sedan testa om ett annat förlopp följer samma regler. Men då måste ni ju komma igång med era djurförsök någon gång!” Medan Team Computation väntar förgäves på sina konstanter från djurförsöken förfinar de sina modeller i alla fall, och vinner pris på flera kongresser i rad för sina banbrytande resultat.
Kenth Center
Under tiden har ALB-Traum döpts om till Kenth Center® och fått två annex. Kollega Kenth har finansierat de mesta av sin forskning genom framgångar inom hästsporten. Granne med fårfarmen och laboratoriet ligger nu hästkliniken Equus Equity® (Häst-Hälsan) under ledning av chefsveterinären Konstantin Giring. Han är specialist på osteochondros, som ju är en vanlig idrottsskada på hästar. Han är faktiskt humanortoped också, och har ett litet operationsrum där han gör artroskopier och kondrocyttransplantationer på patienter som landstinget ”prioriterat bort”. Patienterna, som ofta är ganska gamla, påfallande ofta ensamstående och lite isolerade, bor några dagar på Kenth Center Spa® , inrymt i fårfarmens gamla mangårdsbyggnad, som nu går under namnet ”Slottet” efter en smärre ombyggnad. Det ligger strax intill det nya hästkrematoriet, med kapacitet på ett ton åt gången, där djurägarna kan få ta avsked under värdiga former. Även annat biologiskt avfall kan tas om hand.
Team Cell och Team Computation publicerar nu pek i en jämn ström. Eftersom Team Real Life varit lite trögt i starten med sina djurförsök får de istället hjälpa till med analyser av biopsier av ledbrosk som Konstantin Giring tagit. Ibland blir det hela knän. De måste ställa in en bandsåg i frysrummet för att kunna såga ut lagom bitar för analys. Histologin är som man kunde förvänta sig: Lite fibröst brosk här eller där, ofta ser man ut att ha missat det intressanta området, om det nu fanns.
Men Konstantin Giring får problem: Vid ett tillfälle kom en lite förvirrad äldre kvinna och påstod att hennes man hade kallats till återbesök efter en artroskopisk åtgärd och sedan inte hörts av. Hon lyckades även dra in polisen, som generat stegade in i sina läderjackor och drack kaffe hos den vänlige doktor Girning, innan ärendet avskrevs.
Humanpatienterna får regelbundna återbesök för biopsitagning, och måste ibland följas upp med lårbensamputation, och Kenth Center Spa har drabbats av en viss mortalitet. Märkligt nog tycks en del patientern ge sig av på natten utan att säga adjö. Krematoriet eldar på. Men Team Real Life har fullt upp med sina biopsier från humanknän och Equus Equity® går fint.
Jag kände kollega Kenth under studietiden. Sedan följde jag mest hans karriär via media och såg honom aldrig. Men i höstas dök han upp på SOF-mötet. Han dunkade mig i ryggen. ”Tjenare, det var inte igår!” Han är verkligen förtroendeingivande och trevlig. Lite bullrig, kanske. Han hade kommit för han ville minnas ”hur det hela började”. ”Duvet, vaffan, det är inga pengar i humanmedicin, nuförtiden”, sa han. ”Hästar har mycket högre försäkringsvärde. Konstantin och jag ska snart lansera vår nya produkt mot problem i framknäna: Chondroplast®, den nya hippologa chondrocyttransplantationen— utprovad i humanförsök!”
Varje likhet med verkligheten i denna berättelse är en ren tillfällighet. Det finns visserligen flera produkter med namnet BoneFix, men det visar sig omöjligt att hitta på produktnamn med förleden Bone- Osteo- eller Ortho- och efterled som -Fix, -Surg, eller liknande, som inte redan finns. ALB-Traum finns nog inte i verkligheten, eftersom det betyder mardröm på tyska.
Faktaruta:
Djurförsök är nödvändiga för att vi ortopeder ska få klart för oss vad vi håller på med, men de besvarar bara just den fråga som forskaren ställt. Djurmodeller kan i allmänhet placeras någonstans på en skala mellan två extremer: Den ena är att imitera en klinisk situation, t ex höftprotes på hundar med lång uppföljning. Man får då en helhetsbild, men man kan inte lita på att den gäller för människa. Den andra extremen är att renodla en specifik process, t ex en enstaka mekanisk belastnings effekt på en viss sorts celler in vivo. Resultaten blir sannolikt relevanta för människa, men svåra att sätta in i helheten. Djurmodellen måste väljas efter vilken fråga som ska besvaras, och att formulera distinkta frågor är svårt.
Tidigare publicerat i Ortopediskt Magasin